نوشته واریوم (Variome) در ژنتیک انسانی و ژنتیک بالینی اولین بار در ژنتیک بالینی. پدیدار شد.

چکیده

پژوهشگران مؤسسه Paul Scherrer (PSI) سازوکار تازه‌ای را شناسایی کرده‌اند که نشان می‌دهد مولکولی طبیعی به‌نام اسپرمین (Spermine) ممکن است بدن را در برابر بیماری‌های نورودژنراتیو مانند آلزایمر و پارکینسون محافظت کند. اسپرمین با ایجاد توده‌های قابل‌هضم از پروتئین‌های آسیب‌رسان، روند پاکسازی سلولی را تقویت می‌کند. این یافته‌ها که در Nature Communications منتشر شده‌اند، زمینه‌ساز توسعه درمان‌های جدید برای بیماری‌های مغزی مرتبط با رسوب آمیلوئید است.

افزایش شیوع بیماری‌های نورودژنراتیو با افزایش طول عمر

با افزایش امید به زندگی، بروز بیماری‌های وابسته به سالمندی—including آلزایمر و پارکینسون—فزایش یافته است. این اختلالات عمدتاً ناشی از تجمع ساختارهای پروتئینی اشتباه‌تاخورده (misfolded amyloid proteins) در مغز هستند؛ رشته‌هایی طویل و نازک شبیه اسپاگتی که هنوز درمان مؤثری برای جلوگیری یا حذف آن‌ها وجود ندارد.

اسپرمین؛ یک محافظ طبیعی در سلول‌ها

پژوهش جدید نشان می‌دهد مولکول طبیعی اسپرمین می‌تواند:

• طول عمر کرم‌های نماتود را افزایش دهد
• تحرک آن‌ها را در دوران پیری بهبود دهد
• عملکرد میتوکندری‌ها را تقویت کند
• و سیستم ایمنی را در پاکسازی رسوبات نوروتوکسیک آمیلوئید یاری دهد

به‌گفته پژوهشگران، این نتایج می‌تواند پایه‌ای برای توسعه درمان‌های نوین در بیماری‌های آلزایمر و پارکینسون باشد.

اسپرمین چیست و چه نقشی در سلول دارد؟

اسپرمین از خانواده پلی‌آمین‌ها (Polyamines) است؛ مولکول‌های آلی کوچکی که بیش از ۱۵۰ سال پیش کشف شدند. اگرچه غلظت آن در مایع منی بالا است، اما در بسیاری از سلول‌های فعال بدن نیز یافت می‌شود.

قابلیت‌های کلیدی اسپرمین:

• تقویت حرکت سلولی و فعالیت متابولیک
• تنظیم بیان ژن از طریق اتصال به اسیدهای نوکلئیک
• مشارکت در فرایند حیاتی Biomolecular Condensation که طی آن ماکرومولکول‌ها درون سلول به‌صورت قطره‌ای متراکم می‌شوند و می‌توانند واکنش‌های زیستی را تسریع کنند

شواهد پیشین نقش محافظتی اسپرمین در حافظه و نورون‌ها را مطرح کرده بود، اما مکانیزم دقیق آن تا امروز ناشناخته بود.

اسپرمین چگونه پروتئین‌های سمی را بی‌خطر می‌کند؟

گروه لوو (Luo) با استفاده از تصویربرداری نوری و روش SAXS scattering در منبع نوری Swiss Light Source (SLS)، دینامیک مولکولی رسوب‌ پروتئین‌ها را در محیط‌های in vitro و in vivo (در کرم C. elegans) بررسی کردند.

نتایج کلیدی:

• اسپرمین پروتئین‌های آسیب‌رسان را به‌صورت قطره‌ای متراکم و در واقع به‌هم نزدیک می‌کند.
• این تجمع باعث فعال‌شدن کاراترِ فرایند اتوپاجی (Autophagy) می‌شود—مکانیسم پاکسازی که پروتئین‌های آسیب‌دیده را در وزیکول‌های غشایی محصور کرده و تجزیه می‌کند.
• لوو توضیح می‌دهد: «اتوپاجی با توده‌های بزرگ‌تر پروتئینی بهتر عمل می‌کند. اسپرمین مانند یک چسب ملایم رشته‌ها را به هم نزدیک می‌کند، بدون آنکه آن‌ها را محکم بچسباند.»

تشبیهی ساده: اسپرمین مثل پنیر روی اسپاگتی

به بیان لوو:
«اسپرمین مثل پنیری است که روی رشته‌های اسپاگتی ریخته می‌شود و آن‌ها را به هم متصل می‌کند—بدون اینکه به هم بچسباند—و همین باعث می‌شود هضم‌شان آسان‌تر شود.»

اسپرمین و چشم‌انداز درمان‌های آینده

اسپرمین علاوه بر آلزایمر و پارکینسون، در بیماری‌هایی مانند سرطان نیز نقش دارد. پژوهش‌های آینده برای روشن‌کردن مکانیسم‌های دقیق ضروری است تا بتوان درمان‌های مبتنی بر اسپرمین یا سایر پلی‌آمین‌ها را طراحی کرد.

لوو می‌گوید:
«اگر بهتر بفهمیم این مولکول‌ها چطور عمل می‌کنند، می‌توانیم به‌اصطلاح غذاهای هضم‌پذیرتر و بهتر برای بدن بسازیم—چون دقیقاً می‌دانیم چه موادی و به چه نسبتی باید در این «سس» استفاده کنیم.»

نقش هوش مصنوعی و تصویربرداری پیشرفته

هوش مصنوعی در این مسیر نقش کلیدی دارد و می‌تواند:

• بهترین ترکیب‌های مولکولی را از میان داده‌های موجود پیش‌بینی کند
• مسیرهای درمانی جدید پیشنهاد دهد

همچنین تصویربرداری‌های با وضوح بالا و اندازه‌گیری‌های زمانی (time-resolved) که امکان مشاهده این فرایندها را در مقیاس زیرسلولی فراهم می‌کنند، برای ادامه این پژوهش حیاتی‌اند—تکنیک‌هایی که تنها در چند سینکروترون پیشرفته جهان قابل انجام‌اند.

منبع:

Xun Sun, Debasis Saha, Xue Wang, Cecilia Mörman, Rebecca Sternke-Hoffmann, Juan Atilio Gerez, Fátima Herranz-Trillo, Roland Riek, Wenwei Zheng, Jinghui Luo. Spermine modulation of Alzheimer’s Tau and Parkinson’s α-synuclein: implications for biomolecular condensation and neurodegeneration. Nature Communications, 2025; 16 (1) DOI: 10.1038/s41467-025-65426-3

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم

نوشته مولکولی در بدن شما که شاید با آلزایمر مبارزه کند اولین بار در ژنتیک بالینی. پدیدار شد.

کشف نوع جدیدی از آسیب DNA در میتوکندری

پژوهشگران دانشگاه UC Riverside نوع تازه‌ای از آسیب DNA را در میتوکندری—ساختارهای کوچک تولیدکننده انرژی سلول—شناسایی کرده‌اند که ممکن است توضیح دهد بدن چگونه استرس را تشخیص داده و به آن پاسخ می‌دهد. این یافته که در مجله PNAS منتشر شده، می‌تواند برای بیماری‌هایی مرتبط با اختلال عملکرد میتوکندری، از جمله سرطان و دیابت، اهمیت داشته باشد.

نقش mtDNA و شناسایی منبع تازه آسیب

میتوکندری‌ها دارای ماده ژنتیکی ویژه خود به نام mitochondrial DNA (mtDNA) هستند؛ کدی حیاتی که انرژی سلولی را تأمین کرده و سیگنال‌های مهمی را درون و خارج از سلول ارسال می‌کند. پیش از این مشخص بود که mtDNA به‌راحتی دچار آسیب می‌شود، اما جزئیات Biological آن به‌خوبی شناخته نشده بود. این مطالعه منبع مشخصی از این آسیب را معرفی می‌کند: اتصال‌های شیمیایی GSH-DNA adducts.

Adduct به یک اتصال شیمیایی حجیم گفته می‌شود که هنگام چسبیدن مستقیم یک ترکیب—مانند یک عامل سرطان‌زا—به DNA تشکیل می‌شود. اگر سلول نتواند چنین آسیبی را ترمیم کند، احتمال جهش و در پی آن بروز بیماری افزایش می‌یابد.

میزان آسیب‌پذیری شدید DNA میتوکندری

در آزمایش‌های انجام‌شده روی سلول‌های انسانی کشت‌شده، مشخص شد که GSH-DNA adducts در mtDNA تا ۸۰ برابر بیشتر از DNA هسته‌ای تجمع می‌یابد—اختلافی چشمگیر که نشان می‌دهد mtDNA چقدر در برابر این نوع آسیب بی‌دفاع‌تر است.

لینلین ژائو، نویسنده ارشد مطالعه و دانشیار شیمی در UCR، توضیح می‌دهد که mtDNA تنها ۱ تا ۵ درصد کل DNA سلول را تشکیل می‌دهد، دارای ساختاری حلقوی است، ۳۷ ژن دارد و فقط از مادر به ارث می‌رسد. در مقابل، DNA هسته‌ای خطی است و از هر دو والد منتقل می‌شود.

او می‌گوید:
«mtDNA نسبت به nDNA آسیب‌پذیرتر است. هر میتوکندری نسخه‌های متعددی از mtDNA دارد که نوعی حفاظت پشتیبان ایجاد می‌کند، اما سیستم‌های ترمیم mtDNA به اندازه سیستم‌های ترمیم DNA هسته‌ای قدرتمند یا کارآمد نیستند.»

یو هسوان چِن، نویسنده اول مقاله، میتوکندری را «موتور» و «مرکز ارتباطی» سلول توصیف می‌کند:
«وقتی دفترچه راهنمای موتور—یعنی mtDNA—آسیب می‌بیند، همیشه موضوع یک غلط املایی یا جهش نیست. گاهی شبیه یک برگه چسبان است که روی صفحه گیر کرده و خواندن و استفاده از آن را دشوار می‌کند. این همان کاری است که GSH-DNA adducts انجام می‌دهند.»

چگونه این آسیب‌های چسبنده عملکرد سلول را مختل می‌کنند

بر اساس مشاهدات تیم پژوهشی، تجمع این اتصالات چسبنده باعث اختلال در عملکرد طبیعی میتوکندری می‌شود. در حالی که سطح پروتئین‌های دخیل در تولید انرژی کاهش می‌یابد، میزان پروتئین‌های مرتبط با پاسخ به استرس و ترمیم میتوکندری افزایش پیدا می‌کند—نشانه‌ای از تلاش سلول برای مقابله با آسیب.

پژوهشگران همچنین از مدل‌سازی کامپیوتری پیشرفته برای بررسی اثر این adductها بر ساختار mtDNA استفاده کردند.

چن توضیح می‌دهد:
«ما دریافتیم که این برچسب‌های چسبنده می‌توانند mtDNA را سفت‌تر و کم‌انعطاف‌تر کنند. این شاید روشی باشد که سلول به‌وسیله آن DNA آسیب‌دیده را برای حذف علامت‌گذاری می‌کند تا از کپی شدن و انتقال آن جلوگیری شود.»

پیامدها برای استرس، ایمنی و بیماری

به گفته ژائو، کشف GSH-DNA adducts فرصت‌های جدیدی برای مطالعه نحوه عملکرد mtDNA آسیب‌دیده به‌عنوان یک سیگنال هشدار در بدن ایجاد می‌کند.

او می‌گوید:
«اختلالات میتوکندری و التهاب ناشی از mtDNA آسیب‌دیده با بیماری‌هایی مانند نورودژنراسیون و دیابت مرتبط شده‌اند. وقتی mtDNA آسیب می‌بیند، می‌تواند از میتوکندری خارج شود و پاسخ‌های ایمنی و التهابی را فعال کند. نوع جدیدی از اصلاحات mtDNA که کشف کرده‌ایم می‌تواند مسیرهای تازه‌ای را برای درک نحوه تأثیر آن بر فعالیت ایمنی و التهاب باز کند.»

منبع:

Yu Hsuan Chen, Martin Esparza Sanchez, Ta I Hung, Jin Tang, Wenyan Xu, Jiekai Yin, Yinsheng Wang, Chia-En A. Chang, Huimin Zhang, Junjie Chen, Linlin Zhao. Glutathionylated DNA adducts accumulate in mitochondrial DNA and are regulated by AP endonuclease 1 and tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2025; 122 (47) DOI: 10.1073/pnas.2509312122

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

نوشته آسیب پنهان DNA میتوکندری؛ حلقه مفقوده در برخی بیماری‌ها اولین بار در ژنتیک بالینی. پدیدار شد.

روش نوآورانه «Zap-and-Freeze» و ثبت ارتباطات فوق‌سریع سلول‌های عصبی

پژوهشگران مرکز پزشکی جانز هاپکینز گزارش کردند که موفق شده‌اند با استفاده از روشی به نام «زدن و انجماد» (zap-and-freeze) ارتباطات بسیار سریع میان سلول‌های مغزی را در بافت زنده‌ٔ انسانی و موشی ثبت کنند. این روش امکان مشاهده تعاملاتی را فراهم می‌کند که معمولاً آن‌قدر سریع اتفاق می‌افتند که با روش‌های مرسوم قابل رهگیری نیستند.

بر اساس گزارش بنیاد پارکینسون، اغلب موارد بیماری به‌صورت پارکینسون اسپورادیک (غیروارثی) رخ می‌دهند؛ نوعی که با اختلال در سیناپس‌— محل میکروسکوپی انتقال پیام از یک نورون به نورون بعدی — مرتبط است. به دلیل کوچکی این محل و سرعت بالای فعالیتش، مطالعه دقیق آن طی سال‌ها چالش‌برانگیز بوده است.
شگِکی واتانابه (Shigeki Watanabe)، دانشیار زیست‌شناسی سلولی در جانز هاپکینز و نویسنده ارشد این مطالعه می‌گوید:

«امید داریم این روش جدید که به ما امکان مشاهده پویایی غشای سیناپسی در بافت زنده را می‌دهد، تفاوت‌ها و شباهت‌های پارکینسون ارثی و غیرا‌رثی را روشن‌تر کند.»
او اضافه می‌کند که این تکنیک می‌تواند در آینده مسیر توسعه درمان‌های جدید برای این اختلال نورودژنراتیو را هموار کند.

سیناپس سالم چگونه پیام‌ها را منتقل می‌کند؟

در مغز سالم، وزیکول‌های سیناپسی مانند بسته‌های کوچک حامل پیام‌های شیمیایی از یک نورون به نورون بعدی عمل می‌کنند. این تبادل برای یادگیری، شکل‌دهی حافظه و پردازش اطلاعات ضروری است. واتانابه می‌گوید درک رفتار این وزیکول‌ها در شرایط طبیعی برای یافتن نقاط اختلال در بیماری‌های عصبی بسیار مهم است.

وی پیش‌تر به طراحی روش zap-and-freeze برای مشاهده تغییرات فوق‌سریع در غشاهای سیناپسی کمک کرده بود. این روش شامل یک تحریک الکتریکی بسیار کوتاه برای فعال‌سازی بافت مغز است و بلافاصله بعد از آن انجماد بسیار سریع انجام می‌شود تا ساختارهای سلولی در همان لحظه حفظ شوند و بعداً با میکروسکوپ الکترونی قابل بررسی باشند.

در مطالعه‌ای که سال ۲۰۲۰ در Nature Neuroscience منتشر شد، این روش برای بررسی نقش پروتئینی به نام Intersectin به‌کار رفت و نشان داد که این پروتئین چگونه وزیکول‌ها را در جایگاه مناسب نگه می‌دارد تا آماده آزادسازی پیام عصبی شوند.

آزمایش روش در بافت مغزی انسان

در مطالعه جدید، پژوهشگران نمونه‌هایی از مغز موش را با بافت مغزی زنده‌ٔ قشری انسان مقایسه کردند؛ نمونه‌های انسانی مربوط به شش بیمار مبتلا به صرع بود که قرار بود ضایعه هیپوکامپ در آن‌ها جراحی و برداشته شود.

در همکاری با ینس آی‌لرس و کریستینا لیپمان از دانشگاه لایپزیگ آلمان، ابتدا صحت عملکرد zap-and-freeze در بافت موش بررسی شد. آن‌ها سیگنال‌دهی کلسیمی— محرک اصلی رهاسازی انتقال‌دهنده‌های عصبی — را مشاهده و تأیید کردند.

سپس با تحریک نورون‌های موش، لحظه‌ای که وزیکول‌های سیناپسی با غشای سلول ادغام شده و پیام شیمیایی خود را آزاد می‌کردند ثبت شد. تیم همچنین مراحل اندوسیتوز— بازیابی و بازیافت وزیکول‌ها — را نیز مستندسازی کرد.

وقتی همان روش روی بافت انسانی اعمال شد، همان الگوهای بازیافت وزیکول‌ها در نورون‌های انسانی نیز مشاهده شد.

شناسایی یک پروتئین کلیدی مشترک در مغز انسان و موش

در هر دو گونه، پژوهشگران حضور پروتئینی به نام Dynamin1xA را در محل‌هایی که تصور می‌شود اندوسیتوز سریع رخ می‌دهد، تشخیص دادند. این پروتئین برای بازیافت فوق‌سریع غشای سیناپسی ضروری است.
این شباهت نشان می‌دهد که مکانیسم‌های مشاهده‌شده در موش به‌خوبی فرآیندهای مشابه در مغز انسان را بازتاب می‌دهند.

واتانابه می‌گوید:

«یافته‌های ما نشان می‌دهد که مکانیزم مولکولی اندوسیتوز فوق‌سریع در بافت مغزی موش و انسان یکسان است.»
او تأکید می‌کند که این موضوع اهمیت مدل‌های موشی برای مطالعه زیست‌شناسی مغز انسان را تقویت می‌کند.

گام بعدی: بررسی بافت مغز بیماران پارکینسون

واتانابه امیدوار است در آینده از روش zap-and-freeze روی بافت مغز بیمارانی که برای تحریک عمقی مغز (DBS) تحت عمل جراحی قرار می‌گیرند استفاده کند تا بفهمد پویایی وزیکول‌ها در نورون‌های مبتلا به پارکینسون چگونه تغییر می‌کند.

منبع:

Chelsy R. Eddings, Minghua Fan, Yuuta Imoto, Kie Itoh, Xiomara McDonald, Jens Eilers, William S. Anderson, Paul F. Worley, Kristina Lippmann, David W. Nauen, Shigeki Watanabe. Ultrastructural membrane dynamics of mouse and human cortical synapses. Neuron, 2025; DOI: 10.1016/j.neuron.2025.10.030

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم

نوشته پیشرفت جدید در تصویربرداری مغزی، سرنخ‌هایی تازه درباره پارکینسون آشکار می‌کند اولین بار در ژنتیک بالینی. پدیدار شد.

مروری کوتاه

فناوری ویرایش ژن CRISPR می‌تواند پزشکی را متحول کند، اما رساندن مؤثر آن به بافت‌ها و سلول‌های مرتبط با بیماری چالشی جدی است.
اکنون یک سیستم انتقال جدید که CRISPR را درون نانوذرات «اسید نوکلئیک کروی» (SNA) بارگذاری می‌کند، این مشکل را به شکل چشمگیری حل کرده است.
این ذرات توانستند سه برابر بهتر وارد سلول شوند، سه برابر کارایی ویرایش ژن را افزایش دهند و در مقایسه با روش‌های رایج، سمیت بسیار کمتری ایجاد کنند.

گامی بزرگ در بهبود انتقال CRISPR

فناوری CRISPR قابلیت بازنویسی کد ژنتیکی که اساس بسیاری از بیماری‌هاست را دارد. با این حال، تا زمانی که ابزارهای ویرایش ژنی با ایمنی و کارایی بالا به سلول‌های هدف منتقل نشوند، این قابلیت عملی نخواهد شد.

شیمی‌دانان دانشگاه نورث‌وِسترن نوع جدیدی از نانوساختار را معرفی کرده‌اند که انتقال CRISPR را به‌شدت بهبود می‌دهد و دامنه کاربردهای آن را گسترش می‌دهد.

این ساختارهای جدید که نانوذرات لیپیدی حامل اسید نوکلئیک کروی (LNP-SNA) نام دارند، شامل تمام اجزای CRISPR — آنزیم Cas9، RNA راهنما و الگوی ترمیم DNA — هستند که در پوششی متراکم از DNA محافظت می‌شوند. این لایه DNA نه تنها از محموله محافظت می‌کند، بلکه تعیین می‌کند ذرات به کدام بافت‌ها سفر کنند و چگونه وارد سلول شوند.

در آزمایش‌های سلول‌های انسانی و حیوانی، LNP-SNAها تا سه برابر بهتر وارد سلول شدند، سمیت بسیار کمتری داشتند و کارایی ویرایش ژن را سه برابر افزایش دادند. همچنین موفقیت ترمیم دقیق DNA را بیش از ۶۰ درصد نسبت به روش‌های فعلی افزایش دادند.

این مطالعه در ۵ سپتامبر 2025 در مجله PNAS منتشر شد.

اهمیت معماری نانومواد در پزشکی نوین

این مطالعه مسیر تولید داروهای ژنتیکی ایمن‌تر و قابل‌اعتمادتر را هموار می‌کند و نشان می‌دهد که معماری نانومواد — و نه صرفاً ترکیبات آن‌ها — تعیین‌کننده قدرت درمانی آن‌هاست.
این اصل، پایه «نانوداروی ساختاری» است؛ حوزه‌ای نوظهور که توسط چاد ای. میرکین و همکارانش بنیان‌گذاری شده است.

به گفته میرکین:
«CRISPR ابزاری بسیار قدرتمند است، اما رساندن آن به سلول‌ها و بافت‌های مناسب به یک معجزه کوچک نیاز دارد. با بهره‌گیری از SNAها، تلاش کردیم کارایی CRISPR را به حداکثر برسانیم و تعداد سلول‌هایی را که می‌توان به آن‌ها دارو رساند افزایش دهیم.»

چرا CRISPR به یک «وسیله حمل» نیاز دارد؟

CRISPR پس از ورود به سلول می‌تواند ژن‌ها را غیرفعال کند، جهش‌ها را اصلاح کند و عملکردهای جدید اضافه کند. اما نمی‌تواند به‌تنهایی وارد سلول شود و نیاز به یک «وسیله انتقال» دارد.

امروزه برای انتقال CRISPR از دو روش استفاده می‌شود:

۱. ناقل‌های ویروسی

• کارایی بالا
• اما می‌توانند پاسخ ایمنی شدید ایجاد کنند

۲. نانوذرات لیپیدی (LNP)

• ایمن‌تر
• اما کارایی پایین دارند؛ زیرا در اندوزوم‌ها گیر می‌کنند و نمی‌توانند محموله را آزاد کنند.

میرکین توضیح می‌دهد:
«تنها بخش کوچکی از CRISPR وارد سلول می‌شود و مقدار باز هم کمتری به هسته می‌رسد.»

SNAها: تاکسی‌های DNA برای CRISPR

برای غلبه بر این مشکل، تیم میرکین از اسید نوکلئیک کروی استفاده کرد؛ ساختاری کروی از DNA یا RNA که دور یک هسته نانوذره‌ای قرار می‌گیرد.

این ساختارها (حدود ۵۰ نانومتر قطر) قبلاً نشان داده‌اند که سلول‌ها به‌طور فعال آن‌ها را جذب می‌کنند. تاکنون هفت درمان مبتنی بر SNA وارد کارآزمایی‌های بالینی شده‌اند.

در این مطالعه:

• هسته LNP با نیروی CRISPR پر شد
• سطح آن با لایه‌ای متراکم از DNA پوشیده شد
• DNA می‌تواند سلول‌های هدف را انتخاب و ورود به سلول را تسهیل کند

میرکین می‌گوید:
«تغییرات کوچک در ساختار ذره می‌تواند میزان جذب آن توسط سلول را به‌طور چشمگیری افزایش دهد.»

افزایش عملکرد در تمام زمینه‌ها

پس از سنتز موفق LNP-SNAهای حامل CRISPR، این ذرات در محیط کشت سلول‌های گوناگون — از جمله سلول‌های پوستی، گلبول‌های سفید، سلول‌های بنیادی مغز استخوان و سلول‌های کلیه — آزمایش شدند.

تیم تحقیقاتی موارد زیر را اندازه‌گیری کرد:

• میزان ورود ذرات به سلول
• میزان سمیت
• موفقیت انتقال ژن
• میزان ویرایش ژن توسط CRISPR

در تمام موارد، سیستم جدید عملکرد بسیار بهتری داشت و توانست ویرایش‌های پیچیده ژنتیکی را امکان‌پذیر سازد.

گام بعدی، آزمودن این سیستم در مدل‌های بیماری زنده است. این پلتفرم ماژولار است و می‌توان آن را برای اهداف درمانی متعدد تنظیم کرد.

شرکت Flashpoint Therapeutics در حال تجاری‌سازی این فناوری است.

میرکین می‌گوید:
«CRISPR می‌تواند کل پزشکی را تغییر دهد، اما طراحی وسیله انتقال به‌اندازه ابزارهای ژنتیکی اهمیت دارد.»
«با ترکیب CRISPR و SNAها، راهبردی ایجاد کرده‌ایم که می‌تواند پتانسیل درمانی کامل CRISPR را آزاد کند.»

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

نوشته دانشمندان کارایی CRISPR را سه برابر افزایش دادند اولین بار در ژنتیک بالینی. پدیدار شد.

کشف مهم پژوهشگران کلینیک مایو

پژوهشگران Myo Clinic سازوکاری را شناسایی کرده‌اند که توضیح می‌دهد چرا مصرف بیش از حد الکل به بیماری کبد چرب کمک می‌کند—اختلالی که بیش از یک‌سوم مردم ایالات متحده را درگیر کرده است. این بیماری که با نام بیماری کبد چرب مرتبط با اختلال متابولیک (MASLD) نیز شناخته می‌شود، یک بیماری مزمن است که می‌تواند به دیابت نوع ۲ و حتی سرطان کبد منجر شود. اکنون دانشمندان دلیل مهمی یافته‌اند که نشان می‌دهد الکل چگونه این بیماری را تشدید می‌کند.

پژوهشگران دریافتند که مصرف بیش از حد الکل موجب تغییر عملکرد یک آنزیم کلیدی می‌شود که مسئول بازیافت پروتئین‌های آسیب‌دیده است.

عملکرد طبیعی کبد چگونه است؟

کبد فیلتر اصلی تمامی مواد مصرفی بدن است. سلول‌های کبدی یا هپاتوسیت‌ها با ترشح ده‌ها نوع پروتئین و همچنین جمع‌آوری، دسته‌بندی، تجزیه و بازیافت تقریباً تمامی موادی که وارد این اندام بزرگ و غربال‌مانند می‌شود، این وظیفه عظیم را انجام می‌دهند.

چربی ورودی از روده، به‌عنوان مثال، توسط هپاتوسیت‌ها جذب و به شکل قطرات لیپیدی (Lipid droplets) ذخیره می‌شود. این ساختارهای کروی منبع انرژی بدن، به‌ویژه در دوره‌های روزه‌داری یا کم‌مصرفی انرژی، هستند. اما انباشت بیش از حد این قطرات لیپیدی می‌تواند منجر به بیماری کبد چرب شود.

نقش آنزیم VCP در سلامت کبد

پژوهشگران کلید ماجرا را در یک آنزیم مهم به نام پروتئین حاوی والوزین (VCP) یافتند. VCP در سراسر بدن وجود دارد و در فرآیندهای مهمی مانند بازیافت پروتئین‌های آسیب‌دیده و زائد نقش دارد.

به گفته مارک مک‌نیون، دکترای زیست‌شناسی سلولی و نویسنده ارشد پژوهش که نتایج آن در Journal of Cell Biology منتشر شده است:

«متوجه شدیم VCP پروتئین خاصی را از سطح قطره‌های لیپیدی حذف می‌کند. هنگامی که این پروتئین—به نام HSD17β13—تجمع یابد، میزان چربی در سلول‌های کبدی افزایش یافته و به کبد چرب کمک می‌کند.»

در افراد فاقد کبد چرب، آنزیم VCP به‌نظر می‌رسد سطح HSD17β13 را کنترل می‌کند تا از انباشت بیش از حد قطرات لیپیدی جلوگیری شود.

مصرف الکل چگونه این تعادل را بر هم می‌زند؟

پژوهشگران دریافتند که مصرف بیش از حد الکل، VCP را تقریباً به طور کامل از سطح قطره‌های لیپیدی حذف می‌کند. نتیجه:

• پروتئین HSD17β13 به مقدار زیادی تجمع می‌یابد
• قطره‌های لیپیدی بیش از حد تشکیل می‌شود
• سلول‌های کبدی دچار تورم چربی می‌شوند

این همان سازوکاری است که نهایتاً به بیماری کبد چرب ناشی از الکل منجر می‌شود.

کشف سازوکار بازیافت پیشرفته سلولی

پژوهشگران همچنین توانستند فرآیند پیچیده بازیافت سلولی توسط VCP را به‌صورت تصویری مشاهده کنند. آنها مشاهده کردند که VCP همراه با یک پروتئین چاپرون (chaperone) پروتئین‌های آسیب‌دیده را به لیزوزوم منتقل می‌کند—آرگانلی که با تجزیه مواد زائد، سلول را پاکسازی می‌کند.

ساندیا سن، دکترای پژوهشی و نویسنده اصلی مقاله می‌گوید:

«مشاهده این فرآیند حیرت‌انگیز بود. در چندین آزمایش مختلف تأیید کردیم که VCP پروتئین HSD17β13 را از قطره لیپیدی به لیزوزوم انتقال می‌دهد.»

پیامدهای درمانی: هدف قرار دادن HSD17β13

به گفته دکتر مک‌نیون، این یافته‌ها بیانگر آن است که HSD17β13 می‌تواند هدفی بالقوه برای توسعه درمان‌های جدید پیشگیری یا درمان کبد چرب باشد.

او توضیح می‌دهد:

«این پژوهش درک ما را از زیست‌شناسی قطرات لیپیدی—عامل مرکزی کبد چرب—و عملکرد هپاتوسیت‌ها در تلاش برای کاهش چربی سلول افزایش می‌دهد. همچنین می‌تواند به پیش‌بینی بیمارانی کمک کند که در اثر مصرف بیش از حد الکل در معرض خطر بیشتری برای آسیب کبدی قرار دارند.»

نوشته دانشمندان بالاخره سازوکار پنهان ارتباط الکل با کبد چرب را آشکار کردند اولین بار در ژنتیک بالینی. پدیدار شد.

چالش یک فرض قدیمی

برای مدت طولانی تصور می‌شد که چربی موجود در مغز در بیماری‌های نورودژنراتیو نقشی ندارد؛ اما پژوهشگران دانشگاه پردو این باور را به چالش کشیده‌اند.

یافته‌های منتشرشده در مجله Immunity نشان می‌دهد که تجمع چربی در سلول‌های ایمنی مقیم مغز، یعنی میکروگلیا، توانایی آنها در مقابله با بیماری را مختل می‌کند. این کشف مسیر جدیدی را برای درمان‌های نورواِمیون مبتنی بر زیست‌شناسی لیپیدها باز می‌کند؛ درمان‌هایی که می‌توانند با بهبود عملکرد میکروگلیا و سلامت نورونی، بیماری‌هایی مانند آلزایمر را هدف قرار دهند. این پژوهش به رهبری گوراو چوپرا، استاد شیمی و علوم کامپیوتر در دانشگاه پردو انجام شد.

تمرکز بر سلول‌های غنی از چربی، نه فقط پلاک‌ها و کلافه‌های پروتئینی

در حالی که بیشتر داروهای در حال توسعه برای آلزایمر بر پلاک‌های آمیلوئید بتا و کلافه‌های پروتئینی تائو تمرکز دارند، چوپرا بر سلول‌های غیرطبیعی غنی از چربی واقع در نواحی بیمار مغز متمرکز است.

در پژوهش‌های پیشین منتشرشده در Nature، چوپرا و همکارانش نشان دادند که آستروسیت‌ها—نوع دیگری از سلول‌های پشتیبان نورون‌ها—در شرایط بیماری اسید چرب سمی آزاد می‌کنند. در همکاری دیگری با دانشگاه پنسیلوانیا (منتشرشده در Nature سال گذشته)، مشخص شد که اختلال عملکرد میتوکندریایی در نورون‌ها با رسوبات چربی در سلول‌های گلیال طی افزایش سن—یکی از عوامل اصلی خطر نورودژنراسیون—ارتباط دارد.

چوپرا می‌گوید:

«به نظر ما هدف قرار دادن مستقیم پلاک‌ها یا کلافه‌ها مشکل را حل نمی‌کند؛ باید عملکرد سلول‌های ایمنی مغز را بازیابی کنیم. ما درمی‌یابیم که کاهش تجمع چربی در مغز بیمار کلید ماجراست، زیرا چربی انباشته‌شده کار سیستم ایمنی را دشوار می‌کند. با هدف قرار دادن این مسیرها می‌توانیم توانایی میکروگلیا برای مقابله با بیماری و حفظ تعادل مغز را بازگردانیم.»

همکاری‌های تحقیقاتی و زمینه‌ علمی

تیم چوپرا با پژوهشگران کلینیک کلیولند به رهبری دیمیتریوس داوالوس همکاری کرد. چوپرا همچنین عضو چندین مؤسسه تحقیقاتی دانشگاه پردو است، از جمله مرکز اکتشاف دارو، مؤسسه علوم اعصاب یکپارچه و مرکز مهندسی مراقبت سلامت.

این کار بخشی از ابتکار «وان هلث» ریاست دانشگاه پردو است که سلامت انسان، حیوان و گیاه را به هم پیوند می‌دهد و بر توسعه روش‌های شیمی پیشرفته تمرکز دارد.

بازخوانی سرنخ‌های تاریخی

بیش از ۱۰۰ سال پیش، آلویس آلزایمر در مغز بیماری که این اختلال به نام او ثبت شده است، پلاک‌ها، کلافه‌ها و سلول‌های حاوی قطرات چربی را مشاهده کرد؛ اما برای سال‌ها این قطرات چربی بی‌اهمیت تلقی می‌شدند.

اما ارتباط‌هایی که تیم چوپرا میان بیماری‌های نورودژنراتیو و چربی در میکروگلیا و آستروسیت‌ها نشان داده، خلاف این تصور را ثابت می‌کند. چوپرا می‌گوید این یافته‌ها پایه‌ای برای «مدل لیپیدی جدید نورودژنراسیون» فراهم می‌کند. او این تجمعات چربی را «پلاک‌های لیپیدی» می‌نامد.

«مشکل خودِ قطرات چربی نیست، بلکه تجمع آنهاست که بیماری‌زاست. ترکیب مولکولی این لیپیدهای انباشته‌شده احتمالاً یکی از محرک‌های اصلی التهاب عصبی و بیماری‌هایی مانند آلزایمر است.»

میکروگلیا چگونه آسیب می‌بیند؟

میکروگلیا سلول‌های ایمنی واقعی مغز هستند که بقایای سلولی و پروتئین‌های ناصحیح تاخورده مانند آمیلوئید بتا و تائو را با فرآیند فاگوسیتوز پاکسازی می‌کنند.

تیم چوپرا با بررسی میکروگلیا در حضور آمیلوئید بتا دریافت:

• در بافت مغزی بیماران آلزایمر، میکروگلیا نزدیک پلاک‌ها دو برابر چربی بیشتری نسبت به میکروگلیاهای دورتر دارند.
• میکروگلیای دارای قطرات چربی، ۴۰٪ کمتر آمیلوئید بتا را پاکسازی می‌کنند.

پژوهش‌ها نشان داد که میکروگلیا در تماس با پلاک‌ها اسیدهای چرب آزادِ اضافی تولید می‌کنند. در حالت طبیعی مقدار کمی از این اسیدهای چرب به عنوان انرژی استفاده می‌شود؛ اما میکروگلیاهای نزدیک پلاک‌ها این اسیدهای چرب را به تری‌اسیل‌گلیسرول تبدیل می‌کنند و چربی بیش از حد ذخیره می‌شود.

این روند با سن و پیشرفت بیماری شدت می‌گیرد.

یافتن عامل کلیدی: آنزیمی که تخریب نمی‌شود

تیم پژوهشی مسیر تبدیل اسیدهای چرب به تری‌اسیل‌گلیسرول را دنبال کرد و روی مرحله نهایی این فرآیند متمرکز شد.

نتیجه:

• سطح یک آنزیم به نام DGAT2 به شکل غیرطبیعی بالا بود.
• اما ژن DGAT2 افزایش نداشت؛ مشکل از تولید نبود، از تخریب‌نشدن آنزیم بود.

انباشت آنزیم DGAT2 باعث می‌شود میکروگلیا اسیدهای چرب را وارد مسیر ذخیره‌سازی کند—نه انرژی‌سازی یا ترمیم—و به همین دلیل از کار بیفتد.

چوپرا می‌گوید:

«نشان دادیم که آمیلوئید بتا مستقیماً مسئول تشکیل چربی داخل میکروگلیا است. این رسوبات باعث اختلال عملکرد میکروگلیا و توقف پاکسازی آمیلوئید بتا می‌شوند.»

یک مسیر درمانی جدید: هدف قرار دادن DGAT2

پژوهشگران دو مولکول را آزمودند: یکی مهارکننده عملکرد DGAT2 و دیگری تسهیل‌کننده تجزیه آن.
نتیجه در مدل‌های حیوانی آلزایمر:

• کاهش چربی مغزی
• بهبود عملکرد میکروگلیا
• افزایش توانایی آنها در پاکسازی پلاک‌ها
• بهبود سلامت نورونی

چوپرا می‌گوید:

«وقتی آنزیم تولیدکننده چربی را مهار یا حذف می‌کنیم، توانایی میکروگلیا برای مبارزه با بیماری و حفظ تعادل مغز بازمی‌گردد.»

نویسندگان همکار نیز می‌گویند که این یافته‌ها مسیر درمانی کاملاً جدیدی را معرفی می‌کند:
بازگرداندن متابولیسم میکروگلیا → بازگرداندن دفاع طبیعی مغز.

منبع:

1-Priya Prakash, Palak Manchanda, Evi Paouri, Kanchan Bisht, Kaushik Sharma, Jitika Rajpoot, Victoria Wendt, Ahad Hossain, Prageeth R. Wijewardhane, Caitlin E. Randolph, Yihao Chen, Sarah Stanko, Nadia Gasmi, Anxhela Gjojdeshi, Sophie Card, Jonathan Fine, Krupal P. Jethava, Matthew G. Clark, Bin Dong, Seohee Ma, Alexis Crockett, Elizabeth A. Thayer, Marlo Nicolas, Ryann Davis, Dhruv Hardikar, Daniela Allende, Richard A. Prayson, Chi Zhang, Dimitrios Davalos, Gaurav Chopra. Amyloid-β induces lipid droplet-mediated microglial dysfunction via the enzyme DGAT2 in Alzheimer’s disease. Immunity, 2025; 58 (6): 1536 DOI: 10.1016/j.immuni.2025.04.029 Kevin A.

2-Guttenplan, Maya K. Weigel, Priya Prakash, Prageeth R. Wijewardhane, Philip Hasel, Uriel Rufen-Blanchette, Alexandra E. Münch, Jacob A. Blum, Jonathan Fine, Mikaela C. Neal, Kimberley D. Bruce, Aaron D. Gitler, Gaurav Chopra, Shane A. Liddelow, Ben A. Barres. Neurotoxic reactive astrocytes induce cell death via saturated lipids. Nature, 2021; 599 (7883): 102 DOI: 10.1038/s41586-021-03960-y

3-China N. Byrns, Alexandra E. Perlegos, Karl N. Miller, Zhecheng Jin, Faith R. Carranza, Palak Manchandra, Connor H. Beveridge, Caitlin E. Randolph, V. Sai Chaluvadi, Shirley L. Zhang, Ananth R. Srinivasan, F. C. Bennett, Amita Sehgal, Peter D. Adams, Gaurav Chopra, Nancy M. Bonini. Senescent glia link mitochondrial dysfunction and lipid accumulation. Nature, 2024; 630 (8016): 475 DOI: 10.1038/s41586-024-07516-8

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

نوشته نه فقط پلاک‌ها، بلکه چربی مغز ممکن است محرک پنهان آلزایمر باشد اولین بار در ژنتیک بالینی. پدیدار شد.

کشف الگوهای پنهان در رمز تنظیم ژن‌ها

پژوهش جدیدی ابعاد تازه‌ای از پیچیدگی تنظیم ژن در انسان را آشکار کرده است. این مطالعه نشان می‌دهد که دنباله‌هایی از پروتئین‌ها به نام فاکتورهای رونویسی (Transcription Factors) با اتصال به DNA، نقش اساسی در کنترل میزان بیان ژن‌ها ایفا می‌کنند.

این تحقیق که در مجله‌ی Nature منتشر شد، حاصل همکاری پژوهشگران مؤسسه وِلکِم سنگر (Wellcome Sanger Institute)، دانشگاه کمبریج و گروهی از محققان بین‌المللی است. آنان به بررسی چگونگی تعامل فاکتورهای رونویسی هدایت‌شده توسط DNA با یکدیگر پرداختند.

نتایج این پژوهش گامی مهم در جهت درک «زبان پیچیده کُد تنظیم ژن‌ها» به‌شمار می‌آید — زبانی که الگوهای توالی DNA در نزدیکی ژن‌ها را برای رشد انسان و خطر ابتلا به بیماری‌ها معنا می‌کند.

کُد تنظیمی ژن و نقش فاکتورهای رونویسی

هر ژن در بدن انسان دارای منطقه‌ای تنظیمی (Regulatory Region) است که دستورالعمل‌هایی درباره‌ی زمان و مکان بیان ژن را در خود دارد. این دستورالعمل‌ها به صورت رمز یا کدی ژنتیکی نوشته شده‌اند که توسط فاکتورهای رونویسی خوانده می‌شود. این پروتئین‌ها به توالی‌های خاصی از DNA متصل شده و بسته به موقعیت، بیان ژن را افزایش یا کاهش می‌دهند.

پژوهش‌های پیشین نشان داده‌اند که همکاری میان چندین فاکتور رونویسی، ویژگی کلیدی در فرایند اتصال آن‌ها به DNA است و خود DNA فعالانه این تعاملات را تسهیل می‌کند.
با توجه به اینکه «کُد تنظیمی» بسیار پیچیده‌تر از «کُد ژنتیکی» است — که تنها ساختار پروتئین‌ها را از روی توالی DNA توضیح می‌دهد — دانشمندان اکنون در تلاش‌اند واژگان و دستور زبان این کُد تنظیمی را به‌طور دقیق‌تر درک کنند.

درک عمیق‌تر از این زبان ژنتیکی برای فهم اینکه چگونه سلول‌ها به انواع خاص تمایز می‌یابند، اندام‌ها شکل می‌گیرند و جایگاه آن‌ها در بدن جنین تعیین می‌شود، و نیز برای فهم علل بروز بیماری‌ها ضروری است.

الگوریتم‌های نوین برای رمزگشایی تعاملات ژنتیکی

تعاملات بین فاکتورهای رونویسی هدایت‌شده توسط DNA تاکنون به‌خوبی شناخته نشده بود. در این مطالعه، پژوهشگران مؤسسه سنگر و دانشگاه کمبریج با استفاده از دو الگوریتم جدید محاسباتی، ۵۸ هزار جفت فاکتور رونویسی در سلول‌های انسانی را تحلیل کردند تا دریابند این فاکتورها در کجا و چگونه با یکدیگر تعامل دارند.

نتایج آنان الگوهای تازه‌ای از ترجیح‌ها و ترکیب‌های خاص میان فاکتورهای رونویسی را آشکار کرد که با عنوان «موتیف» (Motif) شناخته می‌شوند. پژوهشگران برآورد کردند که در این مطالعه ۱۸ تا ۴۷ درصد از کل موتیف‌های جفت فاکتورهای رونویسی انسان شناسایی شده است — گامی بزرگ در فهم رمز تنظیمی ژن‌ها.

نقش موتیف‌ها در رشد اندام‌ها و اختلالات رشدی

تیم پژوهشی دریافت که برخی از موتیف‌های شناسایی‌شده در افزاینده‌های رشدی (Developmental Enhancers) حضور دارند — عناصری از DNA که بیان ژن‌ها را در مراحل حیاتی رشد فعال می‌کنند، مانند تشکیل انگشتان دست.

به‌عنوان نمونه، نتایج نشان داد که ترکیب‌های خاصی از موتیف‌های فاکتورهای رونویسی — یا به‌بیان دیگر، «واژه‌های» موجود در زبان ژنوم — می‌توانند تعیین کنند که آیا فرد دچار پلی‌داکتیلی (Polydactyly) یا چسبندگی انگشتان (Syndactyly) می‌شود یا خیر.

پیامدها برای مدل‌های هوش مصنوعی و زیست‌محاسبات

این یافته‌ها تأثیر مستقیمی بر آینده‌ی استفاده از مدل‌های محاسباتی و هوش مصنوعی برای پیش‌بینی ساختار پروتئین‌ها دارند. در حالی که این ابزارها قادرند ساختار کلی پروتئین‌ها را پیش‌بینی کنند، اغلب نمی‌توانند جزئیات ظریف تعاملات فاکتورهای رونویسی بر روی DNA را شبیه‌سازی کنند.

این تعاملات کوچک اما حیاتی، اثرات بزرگی بر رشد و تمایز انسان دارند. پژوهشگران امیدوارند مدل‌های آینده بتوانند این جزئیات مولکولی را در پیش‌بینی‌های خود وارد کنند تا درک دقیق‌تری از ساختار و عملکرد پروتئین‌ها و تعاملات پروتئین-DNA حاصل شود.

رمزگشایی واژگان پنهان در زبان ژن‌ها

این پژوهش گامی مهم در مطالعه‌ی «واژه‌های کوچک» در زبان بیان ژن محسوب می‌شود. با شناسایی موتیف‌های کوچک اما کلیدی در ژنوم، دانشمندان اکنون می‌توانند نقش فاکتورهای رونویسی در نواحی غیرکُدکننده ژنوم را بهتر درک کنند.
این نواحی که ۹۹٪ از ژنوم انسان را تشکیل می‌دهند، هرچند پروتئینی تولید نمی‌کنند، اما در تنظیم بیان ژن‌ها و تعیین ریسک ابتلا به بیماری‌ها نقش حیاتی دارند.

دیدگاه پژوهشگران

دکتر ایلیا سوکولوف (Ilya Sokolov) از مؤسسه وِلکِم سنگر گفت:

«با درک عمیق‌تر از چگونگی تعامل فاکتورهای رونویسی هدایت‌شده توسط DNA، امیدواریم پژوهش ما بتواند پایه‌های مولکولی کُد تنظیمی ژن‌ها را روشن‌تر کند، به‌ویژه در ارتباط با اختلالات رشدی.
این تعاملات در میان پستانداران از نظر تکاملی حفظ شده‌اند و مزایای زیادی در رشد دارند — از جمله ترکیب اطلاعات مکانی و ایجاد پاسخ‌های دقیق‌تر در بیان ژن‌ها.
ما مشتاقیم تا با این بینش‌های تازه، مسیر تحقیقات آینده را در زمینه‌ی درک رشد انسان و بیماری‌های تکاملی هموار کنیم.»

پروفسور یوسی تایپاله (Jussi Taipale)، نویسنده ارشد مطالعه و سرپرست گروه در مؤسسه سنگر، افزود:

«کُد تنظیمی ژنوم انسان به‌مراتب پیچیده‌تر از کُد ژنتیکی است.
پژوهش ما درباره‌ی تعاملات فاکتورهای رونویسی، درک عمیق‌تری از «زبان ژنوم» فراهم می‌کند.
این یافته‌ها نه تنها الگوهای جدیدی از رشد انسان را آشکار می‌سازد، بلکه راه را برای توسعه‌ی مدل‌های محاسباتی آینده برای فهم بهتر تنظیم ژن‌ها هموار می‌کند.»

منبع:

Zhiyuan Xie, Ilya Sokolov, Maria Osmala, Xue Yue, Grace Bower, J. Patrick Pett, Yinan Chen, Kai Wang, Ayse Derya Cavga, Alexander Popov, Sarah A. Teichmann, Ekaterina Morgunova, Evgeny Z. Kvon, Yimeng Yin, Jussi Taipale. DNA-guided transcription factor interactions extend human gene regulatory code. Nature, 2025; DOI: 10.1038/s41586-025-08844-z

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید:فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

نوشته گامی تازه در ترجمه زبان ژنوم: کشف تعاملات جدید میان فاکتورهای رونویسی انسان اولین بار در ژنتیک بالینی. پدیدار شد.

نبرد میلیاردساله میان باکتری‌ها و ویروس‌ها

برای میلیاردها سال، باکتری‌ها در نبردی بی‌پایان با ویروس‌ها درگیر بوده‌اند و در این مسیر، طیف گسترده‌ای از استراتژی‌های بقا و دفاع ویروسی را توسعه داده‌اند. اکنون دانشمندان می‌گویند این سازوکارهای کهن میکروبی می‌توانند الهام‌بخش ابزارهای ضدویروسی نوین برای انسان باشند.

پروفسور توماس وود (Thomas Wood)، استاد مهندسی شیمی در دانشگاه ایالتی پنسیلوانیا (Penn State) و تیم پژوهشی او، سازوکار دفاعی باکتریایی قدیمی اما کارآمدی را کشف کرده‌اند که به باکتری‌ها در برابر عفونت‌های ویروسی کمک می‌کند.

یافته‌های آنان که در مجله Nucleic Acids Research منتشر شده است، نشان می‌دهد این سامانه دفاعی ژنتیکی می‌تواند در آینده مبنای طراحی روش‌های ضدویروسی قوی‌تر در پزشکی و ایمنی مواد غذایی قرار گیرد.

وود می‌گوید:

«در چند سال اخیر، کشفیات زیادی درباره سامانه‌های ضدویروسی در باکتری‌ها صورت گرفته است. با شکست تدریجی آنتی‌بیوتیک‌ها، محتمل‌ترین جایگزین آن‌ها خود ویروس‌ها هستند. اما پیش از استفاده از ویروس‌ها به عنوان جایگزین آنتی‌بیوتیک برای درمان عفونت‌های انسانی، باید درک کنیم که باکتری چگونه از خود در برابر حمله ویروس دفاع می‌کند.»

چگونه ویروس‌های خاموش به باکتری‌ها در دفاع کمک می‌کنند

به گفته وود، دانشمندان از مدت‌ها پیش می‌دانستند که ویروس‌های باستانی غیرفعال، موسوم به پروفاژهای پنهان (Cryptic Prophages)، می‌توانند مواد ژنتیکی خود را در DNA باکتری وارد کنند. این قطعات ژنتیکی باعث می‌شوند باکتری از آنزیم‌ها و پروتئین‌های تخصصی برای جلوگیری از آلودگی توسط ویروس‌های جدید (فاژها) استفاده کند.

در این پژوهش جدید، تیم پنسیلوانیا دریافت که پروتئینی به نام ریکامبیناز (Recombinase) — آنزیمی که رشته‌های DNA را برش داده و دوباره به‌هم متصل می‌کند — قادر است در پاسخ به تهدید ویروسی، DNA باکتری را تغییر دهد، اما فقط در صورتی که یک پروفاژ از قبل در ژنوم وجود داشته باشد.

این ریکومبیناز همانند مدافع واکنش سریع عمل می‌کند و هنگام تشخیص خطر فعال می‌شود.

ریکومبیناز شناسایی‌شده در این سامانه، PinQ نام دارد. زمانی که ویروسی به سلول باکتریایی نزدیک می‌شود، PinQ با وارونه‌سازی بخشی از DNA در کروموزوم، موجب ایجاد تغییر در توالی ژنتیکی می‌شود. این تغییر منجر به تولید دو پروتئین ترکیبی جدید (Chimeric Proteins) می‌گردد که از DNA پروفاژ منشأ می‌گیرند.

این دو پروتئین که در مجموع Stf نامیده می‌شوند، از اتصال ویروس به سطح باکتری و تزریق مواد ژنتیکی آن جلوگیری می‌کنند.

وود می‌گوید:

«شگفت‌انگیز است که این فرایند واقعاً منجر به تولید پروتئین‌های ترکیبی جدید از DNA وارونه می‌شود؛ در حالی که معمولاً تغییر DNA تنها باعث جهش‌های غیرفعال می‌گردد. این وارونگی‌ها و سازگاری‌ها نشان می‌دهد که با یک سامانه ضدویروسی دقیق و تکامل‌یافته طی میلیون‌ها سال مواجه‌ایم.»

پیامدها برای مقاومت آنتی‌بیوتیکی و پژوهش‌های ضدویروسی

به گفته وود، تهدید فزاینده عفونت‌های مقاوم به آنتی‌بیوتیک تا حدی ناشی از مصرف بیش از حد آنتی‌بیوتیک‌هاست. استفاده از ویروس‌ها به عنوان جایگزین درمانی (فاژتراپی) می‌تواند گزینه‌ای ایمن‌تر باشد، زیرا ویروس‌ها به‌طور خاص فقط گونه‌های خاصی از باکتری را هدف قرار می‌دهند و سایر میکروب‌ها را آسیب نمی‌زنند.

درک این دفاع طبیعی باکتریایی می‌تواند به پژوهشگران کمک کند تا با بهره‌گیری از آن، درمان‌های دقیق‌تر و هدفمندتری توسعه دهند و وابستگی به آنتی‌بیوتیک‌ها را کاهش دهند.

پیش از این، حضور آنزیم‌های ریکومبیناز در نزدیکی نواحی دفاعی باکتری شناسایی شده بود، اما این پژوهش نخستین موردی است که نشان می‌دهد این آنزیم‌ها به‌طور مستقیم در دفاع ضدویروسی شرکت دارند.

وود در ادامه می‌گوید:

«پژوهشگران این آنزیم‌ها را ندیده نگرفته بودند؛ بلکه آن‌ها را تنها به عنوان نشانگر ژن‌های ویروسی تلقی می‌کردند. باکتری‌ها برای دفاع در برابر ویروس‌ها باید چندین سامانه دفاعی متفاوت داشته باشند، و این تنها یکی از آن‌هاست.»

آزمایش سامانه دفاعی باستانی

برای بررسی نحوه عملکرد این سازوکار، تیم تحقیقاتی تولید پروتئین‌های Stf را در باکتری E. coli افزایش داد و سپس ویروس‌ها را به نمونه اضافه کرد. پس از گذشت یک شب، میزان کدورت (Turbidity) نمونه اندازه‌گیری شد تا مشخص شود ویروس‌ها تا چه حد توانسته‌اند باکتری را آلوده کنند.

هرچه محلول کدرتر بود، نشان می‌داد تعداد ویروس‌های فعال کمتر است.

همچنین از مدل‌سازی رایانه‌ای برای شبیه‌سازی فرآیند جذب ویروس به سطح باکتری (Adsorption) استفاده شد و نتایج شبیه‌سازی با داده‌های آزمایشگاهی تطبیق یافت تا دقت آن تأیید شود.

وود توضیح می‌دهد:

«وقتی تولید این پروتئین را افزایش دادیم، ویروس دیگر قادر به نشستن بر سطح سلول نبود. اما پس از هشت مرحله آزمایشی، ویروس پروتئین‌های اتصال خود را تغییر داد — یعنی روش شناسایی و چسبیدن به باکتری را — و توانست از این دفاع عبور کند.»

کاربردهای گسترده در سلامت و صنایع غذایی

این پژوهش درک تیم را از عملکرد سامانه‌های ضدویروسی طبیعی در باکتری‌ها افزایش داده است؛ دانشی که می‌تواند برای بهبود کشت باکتری‌های مفید در صنایع تخمیری (مانند تولید پنیر و ماست) و نیز در مدیریت عفونت‌های باکتریایی در حوزه سلامت مفید باشد.

وود می‌گوید:

«این داستانی است درباره اینکه چگونه یک “فسیل ژنتیکی” از میزبان خود در برابر مهاجم محافظت می‌کند — و ما ۱۰ فسیل دیگر داریم که هر کدام می‌توانند سامانه‌های دفاعی خاص خود را ارائه دهند.»

به گفته او، شناخت بهتر از نحوه تعامل ویروس‌ها و باکتری‌ها می‌تواند بینش‌های ارزشمندی برای به‌کارگیری ایمن و مؤثر باکتری‌ها در زیست‌فناوری و مهندسی زیستی فراهم کند.

منبع:

Joy Kirigo, Daniel Huelgas-Méndez, María Tomás, Michael J Benedik, Rodolfo García-Contreras, Thomas K Wood. Adsorption of phage T2 is inhibited due to inversion of cryptic prophage DNA by the serine recombinase PinQ. Nucleic Acids Research, 2025; 53 (19) DOI: 10.1093/nar/gkaf1041

تهیه و تنظیم: سیدطه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

نوشته ویروس‌های باستانی پنهان درون باکتری‌ها می‌توانند کلید مقابله با عفونت‌های امروزی باشند اولین بار در ژنتیک بالینی. پدیدار شد.

میتوکندری؛ نیروگاه حیاتی درون سلول

میتوکندری‌ها ساختارهای میکروسکوپی درون سلول‌ها هستند که انرژی لازم برای حرکت، رشد و حفظ سلامت بدن را تولید می‌کنند. از آن‌جا که نیاز انرژی در بدن دائماً در حال تغییر است، میتوکندری‌ها باید به‌طور پیوسته فعالیت خود را تنظیم و تطبیق دهند تا پاسخگوی این نیاز باشند.

این انعطاف‌پذیری تا حد زیادی به مواد مغذی در دسترس سلول وابسته است. با این حال، تا مدت‌ها دانشمندان درک دقیقی از چگونگی تأثیر مواد مغذی بر فرآیند تنظیم انرژی نداشتند.

اکنون گروهی از پژوهشگران به سرپرستی پروفسور دکتر تورستن هوپه (Thorsten Hoppe) از مؤسسه ژنتیک دانشگاه کلن و مرکز تعالی تحقیقات پیری CECAD، مسیر زیستی جدیدی را شناسایی کرده‌اند که نشان می‌دهد چگونه اسیدآمینه لوسین (Leucine) عملکرد میتوکندری را تقویت می‌کند.

مطالعه آنان که با عنوان

“Leucine inhibits degradation of outer mitochondrial membrane proteins to adapt mitochondrial respiration”

در نشریه Nature Cell Biology منتشر شده است، نشان می‌دهد لوسین با پایدارسازی پروتئین‌های کلیدی غشای خارجی میتوکندری، توانایی این اندامک را در تولید انرژی افزایش می‌دهد.

نقش لوسین در پشتیبانی از تولید انرژی

لوسین یکی از اسیدهای آمینه ضروری است، به این معنا که بدن نمی‌تواند آن را بسازد و باید از طریق رژیم غذایی تأمین شود. این اسیدآمینه، جزء کلیدی سنتز پروتئین‌هاست و در غذاهای غنی از پروتئین مانند گوشت، لبنیات و حبوبات (نظیر لوبیا و عدس) به‌وفور یافت می‌شود.

پژوهشگران دریافتند لوسین از تجزیه پروتئین‌های خاصی در غشای خارجی میتوکندری جلوگیری می‌کند. این پروتئین‌ها برای انتقال مولکول‌های متابولیکی دیگر به درون میتوکندری — که برای تولید انرژی ضروری هستند — اهمیت حیاتی دارند.

با محافظت از این پروتئین‌ها، لوسین به میتوکندری اجازه می‌دهد کارایی بیشتری در تولید انرژی داشته باشد و در نتیجه خروجی انرژی درون سلول افزایش یابد.

دکتر چیاوچو لی (Qiaochu Li)، نویسنده اول مقاله، می‌گوید:

«ما با شگفتی دریافتیم که وضعیت تغذیه‌ای سلول، به‌ویژه سطح لوسین، مستقیماً بر تولید انرژی اثر می‌گذارد. این سازوکار به سلول‌ها امکان می‌دهد تا در شرایط وفور مواد مغذی، به سرعت خود را با افزایش تقاضای انرژی سازگار کنند.»

نقش تنظیمی پروتئین SEL1L

مطالعه همچنین نشان داد که پروتئینی به نام SEL1L در این فرآیند نقش مهمی ایفا می‌کند. SEL1L بخشی از سامانه کنترل کیفیت سلولی است که وظیفه شناسایی و حذف پروتئین‌های معیوب یا تا نخورده را بر عهده دارد.

به نظر می‌رسد لوسین با کاهش فعالیت SEL1L، سرعت تجزیه پروتئین‌های میتوکندریایی را کم کرده و عملکرد میتوکندری را بهبود می‌بخشد.

دکتر لی توضیح می‌دهد:

«تنظیم سطح لوسین و SEL1L می‌تواند راهبردی برای افزایش تولید انرژی باشد. با این حال، باید با احتیاط عمل کرد؛ زیرا SEL1L در جلوگیری از تجمع پروتئین‌های آسیب‌دیده نقش حیاتی دارد و برای سلامت طولانی‌مدت سلول ضروری است.»

پیامدهای گسترده برای سلامت و بیماری

برای بررسی اثرات وسیع‌تر این کشف، پژوهشگران فرآیند مذکور را در ارگانیسم مدل Caenorhabditis elegans (نوعی کرم نماتود) مورد مطالعه قرار دادند. آنان دریافتند که اختلال در متابولیسم لوسین می‌تواند باعث کاهش عملکرد میتوکندری و حتی ایجاد مشکلات باروری شود.

در آزمایش بر روی سلول‌های سرطان ریه انسان نیز مشخص شد که برخی جهش‌های ژنتیکی مؤثر بر متابولیسم لوسین به سلول‌های سرطانی کمک می‌کنند تا زنده بمانند — یافته‌ای که می‌تواند در آینده، در راهبردهای درمان سرطان نقشی کلیدی ایفا کند.

این نتایج نشان می‌دهد مواد مغذی صرفاً سوخت بدن نیستند، بلکه تنظیم‌کننده فعال فرآیندهای تولید انرژی درون سلولی‌اند.

با روشن شدن چگونگی تأثیر لوسین بر متابولیسم میتوکندری، این پژوهش مسیر را برای شناسایی اهداف درمانی جدید در بیماری‌هایی که با کاهش تولید انرژی مرتبط‌اند — مانند سرطان و اختلالات متابولیک — هموار می‌کند.

منبع:

Qiaochu Li, Konstantin Weiss, Fuateima Niwa, Jan Riemer, Thorsten Hoppe. Leucine inhibits degradation of outer mitochondrial membrane proteins to adapt mitochondrial respiration. Nature Cell Biology, 2025; DOI: 10.1038/s41556-025-01799-3

تهیه و تنظیم: سیدطه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

نوشته کشف ماده مغذی که انرژی سلولی را ابرشارژ می‌کند اولین بار در ژنتیک بالینی. پدیدار شد.